Atypische Alzheimer-Formen

Die am häufigsten auftretende Form der Alzheimer-Erkrankung trifft meist Menschen ab dem 65. Lebensjahr. Diese Form zeichnet sich vor allem durch den fortlaufenden Verlust der Gedächtnisleistung aus. Im menschlichen Gehirn ist der Hippokampus, eine Struktur, die für die Überführung von Informationen vom Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis zuständig ist, von einem progredienten Verlust an Nervenzellen betroffen.

Weitaus seltener werden die atypischen Formen der Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert. Zu diesen zählen neben den früh auftretenden Formen (Symptome vor dem 65. Lebensjahr) auch die fokalen. Neben Gedächtnisstörungen treten Symptome, wie Seh- und Sprachstörungen oder Orientierungsprobleme auf. Der Verlust von Nervenzellen beschränkt sich bei diesen Formen nicht ausschließlich auf den Hippokampus, sondern ist vielmehr auch in anderen Hirnregionen nachweisbar.

Seit Längerem wird ein Zusammenhang zwischen dem Untergang von Nervenzellen, welche zum Großteil die graue Substanz ausmachen, und den Leitungsbahnen, der weißen Substanz, vermutet. In einer aktuellen Arbeit der Forschungsgruppe unter Leitung von Massimo Filippi wurden 53 Patienten mit atypischen Alzheimer-Formen auf Schädigungen in der weißen Substanz untersucht. Mithilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) sind kleinste Schädigungen an den Nervenfasern der weißen Substanz nachweisbar.

Die Forschungsgruppe konnte in dieser Patientengruppe eine ausgeprägte Schädigung der weißen Substanz, sowie einen regionalen Verlust an Nervenzellen dokumentieren. Die Ergebnisse könnten darauf hinweisen, dass die Schädigung der weißen Substanz bei den atypischen Formen dem Verlust von Nervenzellen und dem Auftreten erster Symptome vorausgeht.

Die Arbeit könnte einen wichtigen Beitrag zur raschen Erkennung atypischer Formen der Alzheimer-Erkrankung beisteuern. Patienten profitieren im Allgemeinen von einer frühen Diagnose, die durch den atypischen Verlauf jedoch merklich erschwert wird.

 

Quelle:

Francesca Caso, Federica Agosta, Daniele Mattavelli, Raffaella Migliaccio, Elisa Canu, Giuseppe Magnani, Alessandra Marcone, Massimiliano Copetti, Monica Falautano, Giancarlo Comi, Andrea Falini, Massimo Filippi. White Matter Degeneration in Atypical Alzheimer Disease. Radiology, May 2015 DOI: 10.1148/radiol.2015142766

Zusatzmaterial:

Atypical and typical presentations of Alzheimer’s disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases

Clare J. Galton , Karalyn Patterson , John H. Xuereb , John R. Hodges

DOI: http://dx.doi.org/10.1093/brain/123.3.484 484-498

Gestörte Energieversorung verantwortlich für Alzheimer?

In der Forschung hat sich seit einigen Jahren die Meinung manifestiert, dass Amyloid-Plaques, die sich im Gehirn ablagern, die Ursache für Alzheimer sind. Nun präsentiert der Mathematiker und Theoretische Biologe Lloyd  Demetrius vom Brain Mind Institute eine völlig neue Theorie. Demnach sei die Ursache für Alzheimer nicht im Amyloid zu suchen, sondern in den Problemen bei der Energieversorgung des Gehirns.

Seine Annahme begründet der Forscher damit, dass die Amyloid-Hypothese nicht erklären könne, weshalb einige Hirnregionen deutlich stärker vom Absterben der Nervenzellen betroffen sind als andere. Des Weiteren haben Studien ergeben, dass die Inzidenz von Alzheimer mit zunehmendem Alter unabhängig von den Plaques zunehme.

Demetrius vermutet stattdessen, dass die für die Energieversorung der Zellen verantwortlichen Mitochondrien im Alter einfach an Kraft verlieren.

Unter dieser gestörten Energieversorgung leidet dann besonders das Gehirn, das auf eine hohe Energiezufuhr angewiesen ist. Die Folge ist das Absterben von Nervenzellen.

Pharmagiganten gemeinsam gegen Alzheimer

Mehr als 100 Jahre nach Entdeckung der Alzheimer-Krankheit gibt es immer noch kein Heilmittel. Die Fallzahlen wachsen so schnell wie bei kaum einer anderen Krankheit.

Nun gibt es Neuigkeiten aus Großbritannien: Auf dem ersten Demenzgipfel der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Genf kündigte die britische Regierung an, gemeinsam mit fünf der weltgrößten Pharmakonzerne einen Risikokapitalfonds ins Leben zu rufen. Der “Dementia Discovery Fund”, so der Name des Investmentvehikels, soll zunächst mit 100 Mio. Pfund (139 Mio. Euro) ausgestattet sein und allein einem Zweck dienen: die aufwändige Forschung nach einer erfolgreichen Alzheimer-Therapie finanziell zu unterstützen. Das Projekt gilt damit als weltweit erstes seiner Art. Neben der britischen Regierung und einer Wohltätigkeitsorganisation sind die US-Konzerne Biogen, Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly sowie der britische Pharmagigant GlaxoSmithKline beteiligt.

Geplant ist ein Expertengremium, das darüber entscheidet, welche Forschungsprojekte und Start-ups mit Mitteln aus dem Fonds gefördert werden. Die beteiligten Pharmakonzerne haben damit auch die Möglichkeit, sich frühzeitig Allianzen mit aussichtsreichen Biotech-Unternehmen zu sichern.

Gerade wenn es um Alzheimer geht, sind viele große Pharmakonzerne durchaus bereit, viel Geld in die hochkomplexe Demenzforschung zu stecken. Diese gilt als extrem lukrativ, zumindest wenn eines Tages tatsächlich ein Heilmittel gefunden wird.

Koffein gegen Alzheimer: Forschungsprojekt verlängert

Schon seit Längerem besteht die Vermutung, dass der Konsum von Kaffee oder Tee das Alzheimer-Risiko senken kann. Prof. Dr. Christa Müller von der Universität Bonn und Dr. David Blum von der Universität Lille erforschen gemeinsam, wie sich Koffein auf die bei Alzheimer typischen Eiweißablagerungen auswirkt. Seit 2011 wird ihre Forschungsarbeit von der gemeinnützigen Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI) unterstützt und wurde vor Kurzem um zwei Jahre bis 2016 verlängert.

Dafür stellt die AFI 30.000 Euro und die französische Partnerorganisation LECMA 70.000 Euro bereit. Das Projekt von Prof. Dr. Müller ist eines von insgesamt sieben innovativen Forschungsvorhaben zum Thema Alzheimer an deutschen Universitäten, die ab sofort von der AFI mit insgesamt 464.220 Euro bis 2016 unterstützt werden.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Müller hat einen koffeinähnlichen Wirkstoff (MSX-3) entwickelt, der um ein Vielfaches leistungsstärker als herkömmliches Koffein ist und dabei weniger Nebenwirkungen hat. In einem Mausmodell mit genetisch veränderten Tieren, die die Alzheimer-typischen Tau-Ablagerungen aufweisen, konnte dieser Wirkstoff, ein sogenannter A2A-Antagonist, bereits überzeugen. Die Tiere konnten in Gedächtnistests deutlich besser abschneiden als die unbehandelten Artgenossen. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in der Onlineausgabe der  Fachzeitschrift “Molecular Psychiatry” veröffentlicht.

Im nächsten Schritt soll nun herausgefunden werden, ob der Wirkstoff auch positiv auf Eiweiß-Plaques aus Amyloid-Beta wirkt, die ebenfalls ein charakteristisches Merkmal von Alzheimer sind, und ob die dadurch verursachten Defizite reduziert oder sogar verhindert werden können. Ein positives Ergebnis könnte dabei helfen, neue Arzneimittel gegen Alzheimer zu entwickeln.

 

Neues Zielmolekül für Alzheimer-Medikamente entdeckt

Wissenschatler der gemeinnützigen biomedizinischen Forschungseinrichtung Roskamp Institute haben ein Schlüsselmolekül isoliert, das Forschern ein neues Wirkstoffziel zur Behandlung von Alzheimer liefert.

Damit ist diese Entdeckung der Höhepunkt der über zehn Jahre andauernden Arbeit des Forschungsteams bestehend aus mehr als einem Dutzend Wissenschaftlern und Klinikern in Sarasota, Florida. Ihre Ergebnisse bieten ein neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten bei der Suche nach einer Heilung von Alzheimer.

Den Wissenschaftlern am Roskamp Institute ist es gelungen, ein einzelnes Enzym zu identifizieren, das die drei wesentlichen Merkmale von Alzheimer verbreitet: Entzündung, Ansammlung des Amyloid-Proteins und Modulation des Tau-Proteins, die für die Schäden an den Nervenzellen des Gehirns verantwortlich sind.

Daniel Paris, Neurobiologe und leitender Forscher der Studie erklärt, dass diese Forschungen nahelegen, dass es ein einzelnes Werkstoffziel gibt, das alle drei wesentlichen pathologischen Merkmale einer Alzheimer-Erkrankung hemmen kann.

Dr. med. Michael Mullan, Hauptautor der publizierten Studie, erläutert weiter, dass die Forschungsarbeiten ergeben haben, dass sich das Spleen Tyrosinkinase-Enzym (SYK) am Scheideweg befindet, von dem aus alle drei Gehirnabnormitäten, die mit Alzheimer asoziiert werden, divergieren. Das Team der Wissenschaflter ist nun zuversichtlich, dass nun neue Medikamente zur Hemmung von SYK entwickelt werden können, die für klinische Alzheimer-Studien geeignet sind.

Während einer Untersuchung des blutdrucksenkenden Medikaments Nilvadipine haben die Forscher von Roskamp festgestellt, dass das Medikament nicht nur bei der Reduzierung der Amyloid-Protein-Ansammlung funktioniert, sondern auch positive Auswirkungen auf die Neuroinflammation sowie das Tau-Protein hat. Die Wissenschaftler verfolgten die molekularen Schritte zurück, die zu diesen drei Faktoren führen, und entdeckten dabei, dass alle auf das SYK-Protein zurückgingen.

Somit könnten Medikamente, die die SYK-Aktivität im Gehirn blockieren, möglicherweise eine neue Strategie zur Behandlung von Alzheimer darstellen.

Nun sind die Forscher bereit, ihre Hypothese zu testen – durch die eigene Entwicklung eines neuen Medikaments oder mithilfe von Partnerschaften mit wissenschaftlichen oder kommerziellen Gruppen.

Zurzeit wird in einer klinischen Studie, die an mehreren Prüfzentren in ganz Europa durchgeführt wird, getestet, ob mit einem blutdrucksenkenden Mittel der Krankheitsverlauf von Alzheimer verlangsamt oder sogar gestoppt werden kann.

Forscher entdecken neuen Alzheimer-Therapieansatz

Die Volkskrankheit Alzheimer gilt nachwievor als unheilbar. Millionen Betroffene weltweit warten und hoffen auf eine Nachricht über das entscheidende, heilende Medikament. Aus dem Grund wird jeder mögliche Therapieansatz genau erforscht.

Wissenschaftlern der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Mainzer Unimedizin ist es gelungen, nach fast zehnjähriger Forschungsarbeit einen neuen Ansatz zur Alzheimer-Behandlung zu entdecken: Ein Medikament, das bislang gegen Schuppenflechte eingesetzt wird, löst eine verstärkte Aktivität des Enzyms ADAM10 aus. Aus der Grundlagenforschung ist gut belegt, dass dieses Enzym in der Lage ist, einen schädigenden Mechanismus der Alzheimer-Erkrankung im Gehirn zu blockieren. Dies wiederum könnte die Gedächtnisleistung von Alzheimer-Patienten verbessern.

In einer klinischen Studie, die in Zusammenarbeit mit den Professoren Klaus Lieb und Andreas Fellgiebel, beide Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, sowie mit Professor Stefan Teipel und seinem Team vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Rostock durchgeführt wurde, erhöhte sich bei den Alzheimer-Patienten, die das Schuppenflechte-Medikament einnahmen, die Menge an APPs-alpha in der Rückenmarksflüssigkeit. Dabei handelt es sich um einen Nervenzellen-schützenden Wachstumsfaktor. Das wiederum deutet darauf hin, dass sich in der Tat die Aktivität des Enzyms ADAM10 verstärkt hat. Ob sich dies auch auf die Gedächtnisleistung ausgewirkt hat, konnte die Studie noch nicht zeigen.

Weiterführend sind nun größere klinische Verbundstudien mit mehreren hundert Patienten an mehreren Kliniken über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr erforderlich.

Da aber bislang noch nicht erforscht ist, wie sich die Gabe des Medikaments schlussendlich auf den Verlauf der Alzheimer-Erkrankung auswirkt, raten die Wissenschaftler davon ab, sich einfach so das Medikament verschreiben zu lassen. Denn trotz eines möglicherweise aussichtsreichen Befunds wollen sie keine falschen Hoffnungen wecken.

Alzheimer-Forschung lukratives Therapiegebiet

Während die Forschung bei jeglichen altersbedingten Leiden in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erzielt hat, steht sie bei Alzheimer-Beschwerden noch am Anfang. Alzheimer ist nach wie vor nicht heilbar, Medikamente können den Krankheitsverlauf bislang höchstens hinauszögern.

Weil bei den meisten Alzheimer-Patienten ein erhöhtes Vorkommen von Beta-Amyloid im Gehirn festgestellt wird, legen viele Pharmakonzerne den Fokus auf die Erforschung dieser Peptide. Sie vermuten, dass die Molekülverbindungen erheblich zum Fortschritt der Krankheit beitragen, weil sie Ablagerungen bilden, die sich wie eine Schicht über die Hirnmasse legen.

Ein weiteres, von der Arzneimittelindustrie weniger beachtetes Merkmal einer Alzheimer-Erkrankung sind Phosphatgruppen, die in Tau-Proteine eingebaut sind. Die Folge ist eine Störung wichtiger Transportprozesse. Neuere Studien lassen vermuten, dass in einzelnen Teilen des Gehirns entstandene Phosphatgruppen schädigende Impulse auf Tau-Proteine in anderen Hirnregionen abgeben. Somit könnte sich die Krankheit wie eine Infektion ausbreiten. Auch in diesem Bereich ist die Forschung erst am Anfang.

Gerade deshalb sei jetzt der richtige Zeitpunkt, in das Therapiegebiet einzusteigen, sagte beispielsweise Roche-CEO Severin Schwan. Dem Ersten, dem ein wirksameres Medikament gelingt, winkt ein Milliardenumsatz.

Andere Pharmakonzerne sind etwas skeptischer und konzentrieren sich lieber auf die vorerst lukrativeren Medikamente zur Krebsbehandlung.

Das Marktpotenzial ist dennoch riesig: Bereits heute werden in den USA 200 Mrd. $ für die Krankheit ausgegeben. Laut Analysten werden sich die Kosten bis 2030 verdoppeln und bis 2050 sogar verfünffachen.

Beruhigungsmittel könnten Alzheimer begünstigen

Forscher warnen vor Langzeiteinnahme von Beruhigungsmittel: Sogenannte Benzodiazepine könnten bei älteren Menschen ein erhöhtes Alzheimer-Risiko auslösen.

In einer großen Fall-Kontroll-Studie haben Wissenschaftler aus Frankreich und Kanada die Daten von Senioren aus Quebec (Kanada) über mehrere Jahre gesammelt und analysiert. Dabei stießen sie auf einen Zusammenhang zwischen der langfristigen Einnahme von Benzodiazepinen und dem Risiko, an Demenz zu erkranken. Probanden, die diese Beruhigungsmittel über drei Monate oder länger eingenommen hatten, stieg das Alzheimer-Risiko um bis zu 50 Prozent an. Das berichten die Forscher in der Fachzeitschrift “British Medical Journal”. Je länger die Therapiedauer, desto stärker trat diese Verbindung zutage. Besonders deutlich war das Ergebnis bei den lang wirksamen Benzodiazepinen, im Vergleich zu den kurz wirksamen Varianten.

Ob ein  Zusammenhang tatsächlich besteht, sei noch nicht definitiv geklärt. Die Wissenschaftler raten jedoch davon ab, diese Beruhigungsmittel langfristig einzunehmen und die Einnahmedauer – wenn nötig – möglichst kurz zu halten.

Geruchssinn- und Sehtests zur Alzheimer-Früherkennung

Die Ergebnisse von vier Forschungsstudien weisen darauf hin, dass eine verminderte Fähigkeit, Gerüche zu erkennen, auf eine Entwicklung kognitiver Störungen sowie Alzheimer hindeuten kann. Des Weiteren sollen Augenuntersuchungen Aufschluss über die Ansammlung von Beta-Amyloid – ein Protein, das mit Alzheimer in Verbindung gebracht wird – im Gehirn geben.

In zwei der vier Studien konnte die verminderte Fähigkeit der Geruchserkennung signifikant mit dem Verlust der Gehirnzellenfunktion und dem Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung assoziiert werden. In zwei anderen Studien gelang es Forschern, anhand der im Auge festgestellten Beta-Amyloid-Spiegel die an Alzheimer erkrankten Studienteilnehmer präzise zu identifizieren. Außerdem gingen die Beta-Amyloid-Belastungen im Auge einher mit Ablagerungen im Gehirn.

Matthew E. Growdon, Aspirant an der Harvard Medical School und Harvard School of Public Health, untersuchte zusammen mit Kollegen die Zusammenhänge zwischen Geruchssinn, Gedächtnisleistung, Biomarkern für den Verlust von Hirnzellenfunktion sowie Ablagerungen von Beta-Amyloid. Dabei wurde bei 215 klinisch normalen älteren Personen der University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) und eine umfangreiche Reihe von kognitiven Tests durchgeführt. Außerdem haben die Forscher die Größe von zwei Gehirnstrukturen vermessen – den entorhinalen Kortex und den Hippocampus (die für das Erinnerungsvermögen wichtig sind) – sowie Amyloid-Ablagerungen im Gehirn.

Growdon und seine Kollegen kamen zu dem Ergebnis, dass in dieser Studienpopulation ein kleinerer Hippocampus und ein schmalerer entorhinaler Kortex mit der verminderten Fähigkeit der Geruchserkennung sowie einem schlechteren Erinnerungsvermögen in Zusammenhang standen. Außerdem konnte bei einer Untergruppe der Studienteilnehmer mit erhöhten Amyloid-Spiegeln im Gehirn ein Zusammenhang zwischen vermehrtem Hirnzellentod und einer Verschlechterung des Riechvermögens festgestellt werden.

Eine andere Studie unter Davangere Devanand, Professor für Psychiatrie (in Neurologie und im Sergievsky Center) am Columbia University Medical Center, bei der eine multi-ethnische Gruppe von 1037 nicht-dementen älteren Personen in New York City mit einem Durchschnittsalter von 80,7 teilnahm, bestätigte ebenfalls den Zusammenhang zwischen Defiziten der Geruchserkennung und dem Übergang von leichten kognitiven Störungen hin zu Alzheimer. Bei 757 beobachteten Teilnehmern wurden verminderte Geruchserkennungswerte im UPSIT-Test signifikant mit dem Übergang zu Demenz und Alzheimer assoziiert.

In zwei weiteren Studien konnte festgestellt werden, dass der Nachweis von Amyloid-Konzentrationen im Auge mit den Amyloid-Konzentrationen im Gehirn korrelieren.

Sollten diese Ergebnisse in weiteren größer angelegten Studien bestätigt werden, könnte es bald Geruchs- und Sehtests zur Alzheimer-Früherkennung geben.

Möglicher Durchbruch beim Alzheimer-Bluttest

Britischen Forschern ist es gelungen, Proteine im Blut zu identifizieren, die einen künftigen Ausbruch von Alzheimer mit großer Genauigkeit voraussagen.

Es ist ein möglicher Durchbruch bei der Alzheimer-Früherkennung: In einer umfangreichen Studie konnten die Wissenschaftler um Simon Lovestone von der University of Oxford den Krankheitsausbruch bei den Studienteilnehmern mit einer Genauigkeit von bis zu 87 Prozent vorherzusagen. Dazu analysierten sie das Blut von über 1.100 gesunden und kranken Probanden, die sich  in unterschiedlichen Stadien befanden: 452 der Teilnehmer waren gesund, 220 bemerkten bereits leichte kognitive Einschränkungen und 476 waren an Alzheimer erkrankt.

Die Forscher identifizierten in ihrer Studie zehn Proteine, die ein künftiges Auftreten von Alzheimer relativ genau anzeigten. Bei den bereits leicht beeinträchtigten Probanden konnte anhand dieser Proteine mit einer Genauigkeit von 87 Prozent vorhergesagt werden, ob es im Laufe des nächsten Jahres zu einem Ausbruch der Krankheit kommen würde.

Da Alzheimer bislang nicht geheilt werden kann, und die Voraussetzung für eine Behandlung zur Milderung und Kontrolle der Symptome die Früherkennung ist, konzentriert sich die Forschung schon lange auf Methoden für eine frühe Diagnose.

Das langfristige Ziel der Forscher ist nun die Entwicklung eines Schnelltests, der vorhersagen soll, ob jemand wahrscheinlich an Alzheimer erkanken wird.

Dazu sind weitere Studien mit bis zu 10.000 Teilnehmern geplant.